📄Udi Hindi Yağı Agarwood'un Diyabet İçin Potansiyel Terapötik Kullanımı: Kapsamlı Bir İnceleme
Özet
Giriş: Uluslararası Diyabet Federasyonu'na (IDF) göre, 2019 yılında dünya çapındaki yetişkinlerin %9.3'ü (463 milyon) diyabete sahipti1. Etkili önleme yöntemleri uygulanmazsa, bu sayının 2030'a kadar %10.2'ye (578 milyon) ve 2045'e kadar %10.9'a (700 milyon) çıkacağı tahmin edilmektedir2. Udi Hindi Yağı, sayısız tıbbi özelliği nedeniyle değerli bir bitki ve patolojik bir üründür ve tıpta önemli bir bileşen olarak kullanılmaktadır3. Bu nedenle, bu incelemeyi agarwood'un tip 2 diyabet üzerindeki potansiyel sağlık yararı etkisini belirlemek için yaptık4.
Sonuçlar ve Tartışma: Her ne kadar herhangi bir klinik çalışma bulunmasa da, in vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen kanıtlar umut vericidir5. Agarwood, $\alpha$-glukozidaz, $\alpha$-amilaz ve lipaz aktivitesini azaltma, adipogenez sırasında adiponektin salgılanmasını teşvik etme ve oksidatif stresi azaltma yeteneği göstermiştir6. Hayvan çalışmaları, agarwood'dan hipoglisemik, antidislipidemik, anti-obezite ve organ koruyucu etkileri aydınlatmıştır7.
Materyaller ve Metotlar: Orijinal makaleler, 2008'den 2024'e kadar "diabetes" (diyabet) tıbbi konu başlığı (MeSH) teriminin "agarwood" terimiyle kesiştirilmesi kullanılarak üç veri tabanında (PubMed, Scopus ve Cochrane Kütüphanesi) aranmıştır8. Eş anlamlılar ve ilgili arama terimleri de aranmıştır9.
Sonuçlar: Bu etki, diyabet tedavisi alanında daha fazla araştırmaya ve çığır açan keşif potansiyeline olan ihtiyacın altını çizmektedir10.
Anahtar Kelimeler: agarwood; diyabetik özellikler; fitokimyasallar; terapötik potansiyel 11
1. Giriş
Agarwood, aynı zamanda eaglewood, oud, oudh, aloeswood, karas ve gaharu olarak da bilinir ve Thymelaeaceae familyasındaki ağaç türleri tarafından üretilen reçineli, kokulu bir öz odun türüdür12. Tipik olarak agarwood, Aquilaria ve Gyrinops cinslerinden elde edilir veya hasat edilir13. Agarwood, agarwood üreten türlerin yaralanmalar veya enfeksiyonlarla karşılaştıklarında bir savunma mekanizması olarak ürettiği ikincil bir metabolittir14. Koyu ve aromatik reçine, ağaçların öz odununda birikir15. Ancak, Aquilaria veya Gyrinops cinsindeki tüm ağaçlar agarwood üretemez16. Dünya çapında agarwood üretebildiği kaydedilmiş sadece 17 tanınmış tür bulunmaktadır17. Bu türler genellikle Güneydoğu Asya, Çin ve Hindistan'da bulunur18. A. malaccensis, A. sinensis, A. rugosa, A. filaria, A. subintegra, A. crassna, A. agallocha ve A. beccariana, agarwood hasadı için kullanılan yaygın türlerdir19.
Önemli ekonomik kereste dışı potansiyeli ve sınırlı mevcudiyeti nedeniyle, agarwood, özellikle Asya ve Orta Doğu pazarlarında yoğun talep görmektedir20. Nesli Tehlike Altında Olan Yabani Hayvan ve Flora Türlerinin Uluslararası Ticaretine İlişkin Sözleşme (CITES) tarafından yapılan yakın tarihli bir inceleme, aşırı hasatın agarwood üreten türlerin doğal yaşam alanını yok ettiğini bulmuştur21. Bu nedenle, fiziksel ve tıbbi özellikleri doğal agarwood ile aynı düzeyde olan yapay agarwood üretmek için teknolojik ilerlemeler kaydedilmiştir22. Agarwood'un kullanımı, Sahih Müslimler ve Ayurveda gibi tarihi ve dini kutsal yazılarda kaydedilen uygulamaları ile çeşitli amaçlar için birçok gelenekte derin köklere sahiptir232323. Agarwood'un literatürde antibakteriyel, antikanser, antienflamasyon, antioksidan, analjezik, öksürük kesici, astım giderici, yaşlanma karşıtı, kardiyoprotektif ve antidepresan etkiler gibi çeşitli farmakolojik faydalara sahip olduğu kaydedilmiştir24. Faydalı sağlık özellikleri, fitokimyasal çalışmalarla tanımlanmış olan kromon türevleri, terpenoidler, flavonoidler, benzofenonlar, lignanlar, benzenoid türevleri, fenolik bileşikler, triterpenler, steroidler ve diğer kimyasal bileşikler gibi çeşitli aktif bileşiklerden kaynaklanmaktadır25.
Diabetes mellitus, yaygın olarak hiperglisemi olarak adlandırılan ve hastalığın ayırt edici özelliği olan, kan dolaşımındaki kronik olarak yüksek şeker seviyesi ile karakterize edilen karmaşık bir metabolik bozukluktur26. Her ne kadar daha fazla diyabet türü ortaya çıksa da, tip 1 diyabet ve tip 2 diyabet, dünya çapındaki diyabet vakalarının sırasıyla %5'ini ve %90'ını oluşturan iki ana varyanttır27. Uluslararası Diyabet Federasyonu'nun 2021 yılında küresel diyabet insidansının 537 milyondan 2045 yılında 783 milyona çıkmasının beklendiğini bildirmesi, diyabetin epidemiyolojik eğilimi endişe vericidir28. Yalnızca 2021 yılında, 6.7 milyon genç yetişkin ve yaşlı ölümü, diyabet ve ilgili hastalıklarından kaynaklanmıştır29. Diyabetin ekonomik yükü de endişe vericidir, zira hastalığın küresel tedavi maliyetinin 2045 yılına kadar 1.05 trilyon ABD Dolarına ulaşması beklenmektedir30.
Diyabetin aynı zamanda çevresel faktörler ve genetik varyasyonların çok faktörlü etkileşiminden kaynaklanan poligenik bir hastalık olduğu bilinmektedir31. Ancak, beslenme geçişi, hızlı kentleşme, artan obezite vakaları ve modern sedanter yaşam tarzlarının, özellikle tip 2 diyabet riskini artırdığı ortak temalardır32. Sonuç olarak, diyabet için en çok tercih edilen ve etkili terapötik ve yönetim yaklaşımları, diyet değişiklikleri, aktif yaşam tarzları ve farmakolojik müdahaleleri içeren yaşam tarzı değişiklikleridir33. Bireyselleştirilmiş kesinlik ve kişiselleştirilmiş stratejiyi içeren müdahaleler, günümüzde glisemik hedeflere ulaşmayı amaçlayarak daha popüler hale gelmektedir34.
Bugüne kadar, sülfonilüreler, meglitinidler, biguanidler, tiazolidinedionlar, $\alpha$-glukozidaz inhibitörleri, $\alpha$-amilaz inhibitörleri, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, sodyum-glukoz kotransporter-2 (SGLT2) inhibitörleri, glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) agonisti ve sikloset gibi glikoz seviyelerini düşürmek için birçok oral konvansiyonel ilaç mevcuttur35. Bu konvansiyonel ilaçlar arasında, $\alpha$-glukozidaz ve $\alpha$-amilaz inhibitörleri, karbonhidratların glikoza hidrolizini engelleyerek kan glikozunun ani yükselmesini geciktirmek veya önlemek için tasarlanmıştır36. Acarbose, miglitol ve voglibose, diyabet yönetimi için yaygın olarak reçete edilen örneklere dahildir37. Bunun dışında, obezitenin hedeflenmesi ve önlenmesinin, tip 2 diyabetin daha iyi bir prognozuna ve önlenmesine yol açacağı iyi bilinmektedir38. Bu nedenle, lipaz inhibitörleri de gıdalardan yağ emilimini bozmayı amaçlayan, sonuç olarak kilo alımını azaltan yaygın olarak reçete edilen ilaçlardır39. Konvansiyonel bir ilaç örneği orlistat'tır40. Ancak, bu konvansiyonel ilaçlar genellikle şişkinlik, yağlı dışkı ve gastrointestinal komplikasyonlar gibi yan etkilerle gelir, bu da zayıf uyum ve etkinliğe yol açar41.
Olası sağlık avantajları ve minimal yan etkileri nedeniyle, fonksiyonel gıdalar diyabet yönetimi için daha popüler hale gelmektedir42. Geleneksel diyabet tedavilerine kıyasla, fonksiyonel gıdalar genellikle daha uygun fiyatlı ve kolaylıkla bulunabilirdir, bu da onları birçok insan için uygun bir seçim haline getirir43. Agarwood, yüksek biyoaktif kimyasal içeriği nedeniyle, konvansiyonel diyabet tedavilerine bir alternatif sunarak potansiyel olarak fonksiyonel bir gıda olarak kullanılabilir44. Birçok çalışma, agarwood'un anti-diyabetik özelliklerini bildirmiştir45. Bu nedenle, bu inceleme, agarwood'un diyabet hastalığını yönetmek için tamamlayıcı veya alternatif bir ajan olarak potansiyelini değerlendirecektir46.
2. Materyaller ve Metotlar
Çalışma sorusu, PICO çerçevesine dayanarak oluşturulmuştur47. PICO çerçevesi, Popülasyon veya denekler, Müdahale veya maruziyet, Karşılaştırma veya kontrol ve Sonuç veya faydalar anlamına gelir48. Araştırılan popülasyon/denekler diyabetli bireyler veya hayvanlardır49. Müdahale, agarwood uygulamasıdır50. Karşılaştırma veya kontrol, konvansiyonel diyabet tedavisidir51. Çalışma, agarwood bitkilerinin diyabet yönetimindeki potansiyel kullanımını ve mekanizmasını aydınlatmayı amaçlamaktadır52.
Dahil etme kriterleri şunlardı: (1) Agarwood'un diyabete karşı etkinliğini değerlendiren birincil çalışmalar53. (2) Tam metni mevcut olan, hakemli çalışmalar54. (3) İngilizce dilinde yayınlanmış çalışmalar55. (4) 2008-2024 yılları arasında (15 yıl) herhangi bir coğrafi kökene sahip dahil edilen çalışmalar56. Hariç tutma kriterleri şunlardı: (1) Yinelenen yayınlar57. (2) İngilizce olmayan bir dilde yayınlanmış çalışmalar58. (3) İnceleme makaleleri, protokol kağıtları, editöre mektuplar ve kısa iletişimler59.
Orijinal makaleler, "diabetes" (diyabet) tıbbi konu başlığı (MeSH) teriminin "agarwood" terimiyle kesiştirilmesi kullanılarak üç veri tabanında (PubMed, Scopus ve Cochrane Kütüphanesi) kapsamlı bir şekilde aranmıştır60. Arama terimleri, diyabet ve agarwood için eş anlamlıları ve ilgili anahtar kelimeleri de içeriyordu61. Arama terimleri, veri tabanı taramasına tabi tutulmadan önce "OR" ve "AND" Boolean operatörleri kullanılarak bağlanmıştır62. Her veri tabanı için arama terimleri Ek Materyallerde gösterilmiştir63. Son arama Şubat 2024'te gerçekleştirilmiştir64. 2008'den itibaren yayınlanan çalışmalara odaklanma kararı, alandaki en son ve ilgili araştırma gelişmelerini son 15 yılda yakalama amacına dayanıyordu65.
Tüm veri tabanı isabetleri, atıf yöneticisi EndNote X9 (Clarivate Analytics, Philadelphia, PA, ABD) kullanılarak otomatik yinelenen taramaya tabi tutulmuştur66. Ardından, kayıtların başlığı ve özeti, yinelenenler veya okunamayanlar için manuel olarak taranmıştır67. Son olarak, kalan makalelerin tam metinleri belirtilen kriterlere göre değerlendirilmiştir68. Mohammad Adi Mohammad Fadzil (MAMF) ve Aswir Abd Rashed (AAR), uygunluk kriterlerini takiben seçim sürecinde yer almıştır69. Çelişkili değerlendirmeler tartışmalar yoluyla çözülmüştür70. Akış şemaları, "Sistematik İncelemeler ve Meta-Analizler İçin Tercih Edilen Raporlama Öğeleri" (PRISMA) kullanılarak oluşturulmuştur71. Arama stratejisinin ayrıntılı süreci Şekil 1'deki bir akış şeması kullanılarak aydınlatılmıştır72.
Şekil 1. Arama Stratejisinin Akış Şeması 73
- Veri Tabanlarından Tanımlanan Kayıtlar: PubMed $(n=71)$, Scopus $(n=100)$, Cochrane Kütüphanesi $(n=4)$, Toplam $(n=175)$74
- Tarama Öncesi Kaldırılan Kayıtlar: Otomasyon araçları tarafından kaldırılan yinelenen kayıtlar $(n=31)$, Diğer nedenlerle kaldırılan kayıtlar $(n=0)$75
- Taranan Kayıtlar:$(n=144)$76
- Başlık ve Özet Değerlendirmesinden Sonra Hariç Tutulan Kayıtlar: $(n=104)$Manuel tarama ile kaldırılan yinelenenler $(n=11)$77İnceleme makalesi $(n=8)$78Agarwood'un diyabete karşı etkinliğini değerlendirmeyen $(n=85)$79
- Manuel tarama ile kaldırılan yinelenenler $(n=11)$77
- İnceleme makalesi $(n=8)$78
- Agarwood'un diyabete karşı etkinliğini değerlendirmeyen $(n=85)$79
- Geri Alınması İstenen Raporlar:$(n=40)$80
- Uygunluk Açısından Değerlendirilen Raporlar:$(n=40)$81
- Geri Alınamayan Raporlar:$(n=0)$82
- İncelemeye Dahil Edilen Çalışmalar:$(n=29)$83
- Tam Metin Taramasından Sonra Hariç Tutulan Raporlar: $(n=11)$Agarwood'un diyabete karşı etkinliğini değerlendirmeyen $(n=8)$84İnceleme/Protokol makalesi $(n=2)$85Makale İngilizce değil $(n=1)$86
- Agarwood'un diyabete karşı etkinliğini değerlendirmeyen $(n=8)$84
- İnceleme/Protokol makalesi $(n=2)$85
- Makale İngilizce değil $(n=1)$86
3. Sonuçlar
Arama, tam metnin mevcudiyetine, hakemli makalelere ve kütüphane koleksiyon erişimine dayalı rafine bir arama ile üretilen 175 makale ile sonuçlandı87. Daha fazla değerlendirme üzerine, nihai incelemeye yalnızca 29 tam metin makale ilgiliydi ve dahil edildi (Tablolar 1 ve 2)88. Agarwood'un potansiyel bir anti-diyabetik ajan olarak etkinliğini araştırmak için ilgili tüm makaleler daha fazla kanıta dayalı değerlendirme için yazdırıldı89. Genel olarak, 22 çalışma in vitro 90ve 7 çalışma in vivo çalışmalardı91. Çalışmalar, çeşitli ülkelerden elde edilen agarwood bitkileri kullanılarak yürütülmüştür92. Tayland, Endonezya, Malezya, Kore, Laos, Vietnam, Hindistan, Cezayir ve Çin'den numuneler çoğu çalışmada yer almıştır93.
Çeşitli agarwood üreten bitki türleri, anti-diyabetik potansiyelleri açısından incelenmiştir94. Toplam 11 çalışma A. sinensis üzerinde 95, 7 çalışma A. malaccensis üzerinde 96ve 5 çalışma A. crassna üzerinde yürütülmüştür97. İncelenen diğer agarwood üreten bitkiler A. filaria, A. subintegra, A. agallocha ve G. versteegii'dir 98, bunlara iki belirtilmemiş Aquilaria türü de dahildir.
Çoğu çalışma agarwood'un kendisi veya yaprakları üzerinde yürütülmüştür100; 14 çalışma agarwood kullanılarak 101, 13 çalışma ise yapraklar kullanılarak yürütülmüştür102. Diğer çalışmalar, agarwood üreten bitkilerin gövde kabuğu, meyve kabuğu ve dalları gibi farklı kısımlarını kullanmıştır103. Agarwood ve diğer bitkilerin potansiyel sinerjistik etkilerini araştırmak için üç çalışma yapılmıştır104.
Etanol, 12 çalışmada kullanılan en yaygın ekstraksiyon çözücüsüydü105. En çok kullanılan ikinci çözücü, dokuz çalışmada kullanılan metanol ekstraksiyonuydu 106ve üçüncü olarak yedi çalışmada kullanılan su ekstraksiyonuydu107. Kullanılan diğer ekstraksiyon çözücüleri hekzan, etil eter, diklorometan ve asetondur.
4. Tartışma
4.1. Agarwood'un In Vitro Anti-Diyabetik Bulguları
Agarwood'un anti-diyabetik mekanizmalarına ilişkin in vitro çalışmalar, esas olarak bitkinin karbonhidrat metabolizması ile ilişkili enzimleri inhibe etmedeki güçlü etkinliği, lipaz inhibe edici aktivite sergilemesi ve adiponektin üretimini artırması ve oksidatif stresi azaltması ile karakterize edilir109. Şekil 2, agarwood'un bağırsakta karbonhidratlar ve diyet yağları üzerindeki in vitro anti-diyabetik mekanizmasına genel bir bakış sunmaktadır.
4.1.1. $\alpha$-Glukozidaz İnhibisyonu
$\alpha$-glukozidaz, oligosakkaritleri ve disakkaritleri glikoza ayırmada yer alan bir enzimdir111. Yemeklerden sonra kan dolaşımında hızla emilen ve tutulan aşırı glikoz, yaygın olarak postprandiyal hiperglisemi olarak tanımlanır112. Reçete edilen geleneksel ilaçlar, acarbose ve miglitol gibi $\alpha$-glukozidaz inhibitörleridir 113; bunlar, gastrointestinal rahatsızlık ve uzun süreli tolerans gibi yan etkilerle ilişkilidir114. Bu nedenle, tip 2 diyabeti yönetmek için $\alpha$-glukozidazı inhibe etmek amacıyla minimal yan etkilere sahip alternatif ve tamamlayıcı doğal ürünlere ihtiyaç vardır.
Çeşitli çalışmalar, agarwood'dan ekstrakte edilen çeşitli bileşiklerde, özellikle polifenoller, seskiterpenler, kromonlar ve benzofenon O-glikozitlerde umut verici $\alpha$-glukozidaz inhibitörleri bildirmiştir116. En çok çalışılan bileşiklerden biri, güçlü $\alpha$-glukozidaz inhibisyonu nedeniyle 2-(2-fenilmetil) kromondur117. Endonezya'dan alınan A. filaria agarwood'u kullanan bir çalışmada, 6,7-dihidroksi-2-(2-fenil etil) kromonun, $\alpha$-glukozidaz aktivitesini inhibe eden en güçlü kromon türevi olduğu tespit edilmiş, $IC_{50}$ değeri $2.256\pm0.085~\mu g/mL$ olup, geleneksel ilaç acarbose'un ($IC_{50}$ değerleri $479.939\pm2.130~\mu g/mL$) ve genistein'in ($2.243\pm0.027~\mu g/mL$) etkinliğini geride bırakmış ve ona rakip olmuştur118. Çin'den A. sinensis agarwood'u kullanılarak yapılan başka bir çalışma, 6,7-dihidroksi-2-[2-(4-metoksifenil) etil] kromonun, o agarwood türünden elde edilen en güçlü türev olduğunu, $IC_{50}$ değerinin $15.655~\mu g/mL$ olduğunu bildirmiştir.
Kromonların yanı sıra, seskiterpenoid türevleri de biyoaktif potansiyelleri için agarwood'dan izole edilen birincil bileşikler arasındadır120. Tayland'dan elde edilen agarwood'dan izole edilen seskiterpenoid türevleri üzerine yapılan bir çalışmada, $\alpha$-glukozidazın en güçlü inhibitörü, $IC_{50}$ değeri $57.460~\mu g/mL$ olan Aquilarene D olarak tanımlanmış, aynı zamanda geleneksel ilaç acarbose'un ($IC_{50}$ değeri $781.176~\mu g/mL$) etkinliğini de aşmıştır121. A. filaria agarwood'u için, $\alpha$-glukozidaz aktivitesine karşı en güçlü seskiterpenlerin, $IC_{50}$ değeri $53.332\pm2.273~\mu g/mL$ olan guaianolide olduğu belirlenmiştir122. Ayrıca 2019'da, agarwood'dan yeni seskiterpenoidlerin taranması, $\alpha$-glukozidaz enzimi aktif bölgesini değiştirebilme yeteneği nedeniyle unkompetitif bir inhibitör olarak hareket ettiği bulunan, $IC_{50}$ değeri $27.308~\mu g/mL$ olan agarozizanol E adlı yeni keşfedilen bir zizaane tipi seskiterpenoid bulmuştur123. Yazarlar, unkompetitif inhibitörlerin, canlı modellerdeki yüksek etkinlikleri nedeniyle ilaç keşfinde tercih edildiğini vurgulamışlardır.
Bu tür bileşiklerin dışında, benzofenon O-glikozitler de $\alpha$-glukozidaz inhibisyon potansiyelleri için agarwood'da yaygın olarak incelenmektedir125. A. sinensis yapraklarından izole edilen 4,4',6-O-trihidroksilbenzofenon 2-O-$\alpha$-D-mannopiranosil-(1-4)-$\alpha$-L-ramnosit, $IC_{50}$ değeri $93.713\pm7.721~\mu g/mL$ ile dikkate değer bir inhibitör aktivite göstermiş, agarwood'da bulunan çeşitli biyoaktif bileşikler dizisine eklenmiştir126. Mangiferin, genellikle agarwood'un anti-$\alpha$-glukozidaz özelliklerinden sorumlu aktif bileşik olarak tanımlanan önemli bir polifenoliktir127. Mangiferin içeriği, kurutulmuş yaprak tozunun %2.1130'unu oluşturacak şekilde belirlenmiştir128. A. sinensis ve A. crassna yapraklarından izole edilen mangiferin, $\alpha$-glukozidazın $IC_{50}$ inhibisyonunu sırasıyla $126.5\pm17.8~ug/mL$ ve $571.4\pm4.4~ug/mL$ olarak göstermiştir129. Ancak, Vietnam'dan A. crassna yaprakları kullanılarak yapılan bir çalışma, genkwanin adlı başka bir polifenolün, $IC_{50}$ değeri $6.822~ug/mL$ ile en güçlü $\alpha$-glukozidaz inhibitörü olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Çalışmalar ayrıca yabani ve yapay olarak indüklenmiş agarwood arasındaki $\alpha$-glukozidaz inhibisyonunu karşılaştırmaya odaklanmıştır131. Yapay teknoloji, agarwood'un daha hızlı ve daha sürdürülebilir üretimini hedeflemektedir132. Örneğin, yabani agarwood, $156.4~\mu g/mL$ $IC_{50}$ değeri gösterirken, yapay olarak üretilen agarwood için $292.0~\mu g/mL$ olarak rapor edilmiştir133. 2023'teki daha yeni bir çalışma, benzer eğilimler bildirmiş, yabani agarwood $147.2~\mu g/mL$ $IC_{50}$ değeri gösterirken, yapay olarak indüklenmiş varyant için $211.9~\mu g/mL$ olarak rapor edilmiştir134. Bu çalışmalar, yabani agarwood'un $\alpha$-glukozidaz inhibisyonu açısından hala üstün olmasına rağmen, yapay olarak üretilen agarwood teknolojisinin gelişmekte ve doğal agarwood'un etkinliğine yaklaşmakta olduğunu göstermektedir.
En yüksek $\alpha$-glukozidaz inhibisyonunu elde etmek için farklı çözücüler, kurutma yöntemleri ve bitkinin kısımlarının kullanımının optimizasyonunu içeren birçok araştırma yapılmıştır136. Örneğin, aseton, Endonezya'dan Gyrinops versteegii için tercih edilen ekstraksiyon çözücüsüdür ve diğer çözücülere kıyasla $\alpha$-glukozidaza karşı en yüksek gücü göstermiştir137. Ayrıca, Gyrinops versteegii'nin yaprak ekstraktları, bitkinin meyvelerinden ve kabuklarından daha iyi performans göstermiştir138. Öte yandan, Tayland'dan A. crassna yapraklarının etanolik ekstraktı, $\alpha$-glukozidaza karşı $184.0\pm3.2~ug/mL$ $IC_{50}$ değeri bildirmiştir139. İlginç bir şekilde, başka bir çalışma, kaynar su kullanılarak ekstrakte edilen A. crassna yapraklarından $36.3\pm2.3~\mu g/mL$ $IC_{50}$ değeri ile çok daha yüksek bir güç bildirmiştir140. Malezya'da yapılan bir çalışmada, A. malaccensis, A. subintegra ve A. sinensis yaprakları, farklı kurutma yöntemleri ve çözücüler kullanılarak $\alpha$-glukozidaz inhibisyonu açısından karşılaştırılmıştır141. Çalışma, fırında kurutulmuş A. malaccensis yapraklarından %70 etanol ekstraksiyonunun, $IC_{50}$ değeri $0.13~\mu g/mL$ ile en yüksek gücü sağladığını, bunun da acarbose kontrolden neredeyse beş kat daha güçlü olduğunu bulmuştur142. Bu çeşitli çalışmalar, ekstraksiyon parametrelerinin, agarwood'dan elde edilen biyoaktif bileşiklerin $\alpha$-glukozidaza karşı gücünü önemli ölçüde etkilediğini kanıtlamaktadır.
İlginç bir şekilde, C. burmannii kabuğu ve A. malaccensis yaprakları arasında $\alpha$-glukozidaz inhibisyonu üzerinde sinerjistik bir etki bildirilmiştir144. $750:250~\mu g/mL$ C. burmannii ve A. malaccensis ekstrakt kombinasyonu, %76.368$\pm$0.00870 inhibisyon ile, tek başına $1000~\mu g/mL$ *A. malaccensis* ekstraktının %83.133$\pm$0.00870 inhibisyonuna kıyasla daha yüksek bir inhibisyon göstermiştir145. Aynı çalışmada, in silico moleküler yerleştirme, A. malaccensis'ten bir ikincil metabolit olan palustrolün, insan maltaz-glukoamilaz reseptörünün reseptör-ligandına güçlü bir şekilde bağlanabildiğini ortaya çıkarmıştır146. Palustrolün bağlanma afinitesi $-10.2~kcal/mol$ iken, acarbose kontrolü $-8.1~kcal/mol$ idi147. Bu bulgular, agarwood ve aktif bileşiklerinin diyabet yönetimi için etkili $\alpha$-glukozidaz inhibitörlerinin keşfi ve geliştirilmesindeki potansiyelini vurgulamaktadır.
4.1.2. Lipaz İnhibisyonu
Lipaz, gastrointestinal kanalın işlevinde yer alan enzimlerden biridir149. Lipaz, triaçilgliseritleri, monoasilgliserolleri ve serbest yağ asitlerini parçalar150. Lipazı inhibe etmek, obezite ve tip 2 diyabeti yönetmek için bir stratejidir, çünkü lipit seviyelerini azaltır ve pankreatik $\beta$-hücreleri üzerindeki stresi hafifleterek insülin düzenlemesini iyileştirir151. Ancak, orlistat gibi sentetik inhibitörler yan etkilere neden olabilir, bu da bu durumların yönetiminde doğal alternatif arayışını önemli kılmaktadır.
Malezya'da yürütülen bir çalışmada, lipaz aktivitesini inhibe etme potansiyellerini araştırmak için iki Aquilaria türü toplanmıştır153. A. subintegra ve A. malaccensis'in yaprakları ve kabukları toplanmış, kurutulmuş ve homojenizasyon için öğütülmüştür154. Ardından, A. subintegra ve A. malaccensis'in yaprakları ve kabukları, üç farklı çözücü - hekzan, diklorometan ve metanol - kullanılarak 72 saat boyunca maserasyonlar kullanılarak ayrı ayrı ekstrakte edilmiştir155. Toplamda, Aquilaria türlerinin 12 ham ekstraktı vardı156. Anti-lipaz aktivitesi, doğal substrat olarak domuz pankreatik lipazı ve zeytinyağı kullanılarak bir kolorimetrik deney kullanılarak ölçülmüştür157. Kullanılan pozitif kontrol, ham ekstraktlar olmadan lipaz enzimi ve substratıydı158. Pozitif kontroldeki lipaz aktivitesi $0.753~U/mL\pm0.037$ olarak ölçülmüştür159. Daha sonra, $100~\mu g/mL$ ham ekstraktlar inhibitör potansiyel açısından taranmıştır160. 12 ham ekstrakt arasında, diklorometan kullanılarak ekstrakte edilen A. malaccensis kabuğu, %91 inhibisyon ile en güçlü inhibitör aktiviteyi göstermiştir, $p<0.01$ $(0.065~U/mL\pm0.147)$161. A. subintegra'ya gelince, en yüksek inhibisyon, hekzan kullanılarak ekstrakte edilen yapraklarından %54 inhibisyon ile gözlemlenmiştir, $p<0.01$ $(0.348~U/mL\pm0.077)$162. Fitokimyasal tarama yapılmış ve tüm ekstraktların flavonoidler, steroidler ve terpenoidler içerdiği bulunmuştur163. Yazarlar, anti-lipaz aktivitesinin polifenol aktivitesine atfedilebileceği sonucuna varmışlardır164. Bu çalışma, agarwood kullanılarak lipaz aktivitesinin inhibisyonunu belirlemede farklı kısımların ve ekstraksiyon çözücülerinin önemli bir rol oynadığını kanıtlamaktadır.
Malezya'dan yapılan başka bir çalışmada, A. subintegra ve A. malaccensis kullanılarak partikül boyutunun rolleri ve lipaz inhibisyonunun kinetik davranışı incelenmiştir166. A. subintegra ve A. malaccensis yaprakları toplanmış, kurutulmuş, öğütülmüş ve 250 $\mu$m ile $1000~\mu m$ arasında değişen beş ayrı partikül boyutuna elenmiştir167. Toz haline getirilmiş yapraklar, $60^{\circ}C$'de 30 dakika sonikasyona tabi tutulmadan önce 24 saat boyunca damıtılmış su kullanılarak masere edilmiştir168. Ham ekstraktlar hidrodistilasyon kullanılarak elde edilmiştir169. Bundan sonra, toplam polifenoller ve toplam flavonoidler belirlenmiş ve lipaz inhibisyonunun kinetik bir çalışması yürütülmüştür170. Çalışma, en küçük partikül boyutu (250 $\mu$m) kullanılarak ekstrakte edilen ham ekstraktların, toplam polifenollerin en yüksek gallik asit eşdeğeri konsantrasyonunu ve toplam flavonoidlerin kuersetin eşdeğeri konsantrasyonunu içerdiğini bulmuştur171. 250 $\mu$m partikül boyutu kullanan A. subintegra ve A. malaccensis için gallik asit eşdeğeri konsantrasyonları sırasıyla $101,273.0~\mu g/mL$ ve $89,991.0~\mu g/mL$'dir172. 250 $\mu$m partikül boyutu kullanan A. subintegra ve A. malaccensis için kuersetin eşdeğeri konsantrasyonları sırasıyla $37.0~\mu g/mL$ ve $29.0~\mu g/mL$'dir173. Ayrıca, gallik asit ve kuersetin eşdeğerlerinin A. subintegra'da A. malaccensis'e kıyasla %10 ve %20 daha yüksek olduğu da belirtilmelidir174. Benzer şekilde, lipaz aktivitesinin en yüksek yüzde inhibisyonu, 250 $\mu$m partikül boyutlu tozdan elde edilen 1 mL A. subintegra ham ekstraktları kullanılarak %82 olarak kaydedilmiştir175. Bu bulgular, daha yüksek bir toz yüzey alanının polifenollerin ve flavonoidlerin daha iyi ekstraksiyonuna izin verdiğini ve bunun da daha yüksek bir lipaz inhibisyon potansiyeline yol açtığını desteklemektedir176. Lineweaver-Burk grafikleri kullanılarak, A. malaccensis ve A. subintegra yaprağı ham ekstraktının sergilediği inhibisyon modu, nonkompetitif bağlanmayı yakından taklit eden karışık bir inhibisyon olarak tanımlanmıştır177. Yazarlar, lipaz enzimi üzerinde allosterik bir bağlanma bölgesi olasılığını tanımlamışlardır178. Bu reaksiyon, Aquilaria türleri ekstraktlarının serbest lipaz enzimlerine ve lipaz-yağ kompleksine bağlanmasına izin verir179. Çalışma, hem lipaz-Aquilaria türleri kompleksi hem de lipaz-Aquilaria türleri-yağ kompleksinin yağ asidi ürünlerinin oluşumunu engellediği sonucuna varmıştır.
4.1.3. $\alpha$-Amilaz İnhibisyonu
$\alpha$-amilaz, sindirim nişastalarını kan dolaşımına emilmek üzere daha basit şekerlere ayırır ve kan glikoz seviyelerinin artmasına neden olur181. Bu nedenle, glikozun kana kademeli olarak salınmasına yardımcı olmak için $\alpha$-amilaz aktivitesini inhibe ederek kompleks şeker parçalanmasını düşürmek terapötik bir stratejidir182. Bu nedenle, doğal ürünlerin anti-diyabetik potansiyelini test etmede anti-$\alpha$-amilaz özelliklerinin taranması yaygındır.
Hindistan'da, A. malaccensis reçineli agarwood, ağacın doğal olarak böceklerle enfeste edilmesiyle elde edilmiştir184. Üretilen reçineli agarwood, $\alpha$-amilaz inhibitör aktivitesi açısından test edilmiştir185. Reçineli agarwood'un küçük yongaları, agarwood uçucu yağlarını elde etmek için Clevenger aparatı kullanılarak ekstraksiyona tabi tutulmuştur186. $60~\mu L/mL$'de, uçucu yağ, geleneksel ilaç kontrolü olan acarbose'dan (%68.42$\pm$0.0080 inhibisyon) daha iyi, %85.90$\pm$0.0018 inhibisyon göstermiştir187. Bunu takiben, agarwood uçucu yağı için $IC_{50}$ değeri $30.78\pm0.0018~\mu L/mL$ olarak belirlenirken, acarbose için $IC_{50}$ değeri $44.77\pm0.0006~\mu L/mL$ olarak belirlenmiştir188. Bu umut verici sonuçlar, agarwood uçucu yağının $\alpha$-amilaz aktivitesini inhibe etmek için alternatif bir strateji olarak potansiyel kullanımını tartışmasız bir şekilde göstermekte, farmakoloji ve bitkisel tıp alanında önemli bir ilerlemeye işaret etmektedir.
Ardından, A. malaccensis yaprakları ve Cinnamomum burmannii kabuklarının $\alpha$-amilaz inhibisyon potansiyeli araştırılmıştır190. Bitki materyalleri Endonezya'dan elde edilmiştir191. Maserasyon tekniği kullanılarak etanolik ekstraksiyon uygulanmıştır192. $1000~\mu g/mL$ A. malaccensis yaprak ekstraktının 0.25 mL'lik bir numunesi, $\alpha$-amilaza karşı %77.098$\pm$0.521 inhibisyon gösterirken, $1000~\mu g/mL$ *Cinnamomum burmannii* kabukları %79.397$\pm$0.099 inhibisyon göstermiştir[cite: 276]. [cite_start]Sonuçlar, %78.143$\pm$0.099 inhibisyon ile acarbose kontrolü ile karşılaştırılabilirdir[cite: 277]. Her iki bitkinin de $\alpha$-amilazı inhibe etmede sinerjistik etkiler gösterdiği dikkate değerdir[cite: 278]. %75 *Cinnamomum burmannii* ve %25 *A. malaccensis* kombinasyonu, %86.366$\pm$0.451 ile en yüksek inhibisyonu göstermiştir193. Bu sonuçlar, agarwood'un ve diğer bitkisel ürünlerin sinerjistik etkiler için polibitkisel kullanımını desteklemektedir.
4.1.4. Adiponektin Üretimi
Adiponektin, anti-obezite, anti-diyabet ve anti-kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkilendirilmiş beyaz yağ dokusu tarafından üretilen bir hormondur195. Çalışmalar, adiponektinin, insülin duyarlılığını ve yağ metabolizmasını artıran ve serum glikoz ve trigliserit seviyelerini azaltan Peroksizom Proliferatör-Aktive Edilmiş Reseptör Alfa (PPAR-$\alpha$) ve AMPK yollarını aktive ettiğini göstermiştir196. Ancak, tiazolidinedionlar gibi sentetik PPAR$\gamma$ agonistlerinin uzun süreli kullanımı yan etkilere neden olabilir, bu da daha güvenli alternatiflere olan ihtiyacı vurgulamaktadır197. Bu, sentetik PPAR$\gamma$ modülatörlerinin yan etki riskini en aza indirebilecek alternatifleri keşfetmek için acil araştırma ihtiyacının altını çizmektedir.
Ahn ve ark. (2019) tarafından yapılan bir çalışmada, feniletilkromonun biyoaktif bileşikleri A. malaccensis'in agarwood yongalarından izole edilmiştir199. %70 metanol içinde geri akışla elde edilen ekstraktlar, daha sonra su, dietil eter, etil asetat ve n-butanol gibi çoklu çözücüler kullanılarak fraksiyonlara ayrılmıştır200. Daha sonra, ilgili kromon bileşikleri kromatografik bir teknik kullanılarak izole edilmiştir201. Bir insan kemik iliği mezenkimal kök hücre modeli kullanılarak, elde edilen kromon bileşiklerinin her biri, adipogenez sırasında adiponektin üretimi üzerindeki etkileri açısından test edilmiştir202. 6-metoksi-2-(2-feniletil) kromon ve 7-metoksi-2-(2-feniletil) kromon bileşikleri, sırasıyla $4.541~\mu g/mL$ ve $5.690~\mu g/mL$ $EC_{50}$ değerleri ile adiponektin üretiminin en güçlü teşvik edicileri olarak tanımlanmış, sonuçların güvenilirliğini sağlamıştır203. Daha fazla araştırma, artan adiponektinin PPAR$\gamma$'nın aktivasyonundan kaynaklandığını bulmuştur204. Böylece, Ahn ve ark. (2019), A. malaccensis'in PPAR$\gamma$ kısmi agonizması sergileyen biyoaktif feniletilkromon içerdiğini ve bunun artan adiponektin üretimine neden olduğunu bildirmiştir205. Bu keşif, artan adiponektin seviyeleri diyabetik hastalarda insülin duyarlılığını ve azalmış inflamasyonu teşvik ettiği için diyabetik hastalar için önemli bir umut vaat etmektedir.
4.1.5. Antioksidan Potansiyeli
Çeşitli çalışmalar, agarwood ekstraktlarının ve uçucu yağlarının antioksidan kapasitesini DPPH, ABTS ve FRAP radikal temizleme aktiviteleri gibi farklı deneyler kullanarak araştırmıştır207. İlk olarak, aşılanmış G. versteegii odununun metanol, metanol-su ve aseton ekstraktları bir DPPH radikal temizleme deneyi kullanılarak test edilmiştir208. Sonuçlar, tüm ekstraktların umut verici bir antioksidan değerine sahip olduğunu, en iyi antioksidan değerinin $IC_{50}$ değeri $65.62~\mu g/mL$ olan aseton ekstraktı olduğunu göstermiştir209.
Ma ve ark. (2021), çeşitli agarwood'ların antioksidan potansiyeli üzerine karşılaştırmalı bir çalışma yürütmüştür210. Çalışma, DPPH ve ABTS serbest radikallerinin en güçlü $IC_{50}$ değerlerinin sırasıyla $307.0~\mu g/mL$ ve $236.8~\mu g/mL$ ile yabani A. sinensis'te bildirildiğini bulmuştur211. 18 aylık aşılanmış A. sinensis, sırasıyla $390.2~\mu g/mL$ ve $447.2~\mu g/mL$ $IC_{50}$ DPPH ve ABTS serbest radikalleri değerleri ile en iyi antioksidan yapay agarwood olarak bildirilmiştir212. Benzer çalışmalar 2023 yılında Ma ve ark. tarafından, yapay ve yabani agarwood'un antioksidan potansiyelini karşılaştırmak için yürütülmüştür213. Sonuç olarak, yapay ve yabani agarwood tarafından DPPH serbest radikal temizleme için $IC_{50}$ değerleri sırasıyla $187.3~\mu g/mL$ ve $151.5~\mu g/mL$ idi214. Ayrıca, yapay agarwood ve yabani agarwood için ABTS serbest radikal temizleme deneylerinin $IC_{50}$ değerleri sırasıyla $60.2~\mu g/mL$ ve $56.3~\mu g/mL$ idi215. İstatistiksel analiz, yapay ve yabani agarwood arasındaki farkın anlamlı olmadığını göstermiştir $(p>0.05)$216. Bu nedenle, antioksidan potansiyeli açısından, agarwood üretimindeki yapay teknolojinin gelişmekte ve doğal olarak üretilen agarwood seviyesine yaklaşmakta olduğu görülmektedir.
Malezya'da yapılan bir çalışma, farklı ekstraksiyon çözücüleri ve kurutma teknikleri kullanılarak A. malaccensis, A. subintegra ve A. sinensis yaprak ekstraktlarının DPPH aktivitesini araştırmıştır218. DPPH aktivite deneyi, %70 etanol kullanılarak ekstrakte edilen fırında kurutulmuş A. malaccensis yapraklarının, $IC_{50}$ değeri $33.60~ug/mL$ ile en güçlü antioksidan kapasitelere sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır219. Korelasyon çalışmaları, toplam polifenol içeriği ile DPPH aktivitesi arasında pozitif bir korelasyon göstermiştir $(r=0.796$, $p<0.05)$220. Bu korelasyon, agarwood yaprak ekstraktlarının antioksidan kapasitesinin, zengin polifenol içeriğinden kaynaklandığını işaret edebilir.
A. crassna yaprağı ham ekstraktları ve ekstraktlardan izole edilen mangiferin, antioksidan aktivite açısından test edilmiştir222. A. crassna yaprağı ekstraktları ve mangiferin kullanılarak yapılan bir DPPH temizleme deneyi, sırasıyla $21.54\pm0.17~ug/mL$ ve $0.64\pm0.005~ug/mL$ $IC_{50}$ değerleri bildirmiştir223. A. crassna'dan izole edilen mangiferinin DPPH aktivitesi, $IC_{50}$ değeri $3.46\pm0.09~ug/mL$ olan kuersetin'den daha güçlü olduğunu kanıtlamıştır224. A. crassna yaprağı ekstraktları ve mangiferin kullanılarak yapılan bir nitrik oksit radikal temizleme deneyi için $IC_{50}$ değerleri sırasıyla $79.13\pm0.74~ug/mL$ ve $40.55\pm0.17~ug/mL$ olarak kaydedilmiştir225. Ardından, A. crassna yaprağı ekstraktları ve mangiferin kullanılarak yapılan bir süperoksit radikal temizleme deneyi için $IC_{50}$ değerleri sırasıyla $278.12\pm4.29~ug/mL$ ve $105.49\pm1.28~ug/mL$ olarak kaydedilmiştir226. Böylece, bu çalışma A. crassna yaprak ekstraktlarının güçlü antioksidan aktivite sergilediğini göstermektedir227. Mangiferin, antioksidan potansiyele katkıda bulunan aktif bileşik olarak önerilmekte, çeşitli radikal temizleme deneylerinde ham yaprak ekstraktlarından ve DPPH temizleme deneylerinde kuersetin'den daha iyi performans göstermektedir.
Bir çalışma, agarwood üreten bir bitki olan G. versteegii'nin meyve kabuğu, gövde kabuğu ve yapraklarının antioksidan DPPH radikal temizleme potansiyelini karşılaştırmıştır229. Çalışma ayrıca sağlıklı ve aşılanmış G. versteegii arasındaki antioksidan potansiyeli de karşılaştırmıştır230. Sonuç olarak, aşılanmış numuneler daha yüksek DPPH radikal temizleme potansiyeli bildirmiş, en güçlüsü $IC_{50}$ değeri $32.89\pm2.7~ug/mL$ olan aşılanmış G. versteegii yaprak ekstraktları olmuştur231. Böylece, bu çalışma, G. versteegii yapraklarının, aşılanma nedeniyle artan biyoaktivite ile, bitkinin diğer kısımlarına kıyasla en güçlü antioksidan potansiyele sahip olduğunu göstermiştir232. Gogoi ve ark. (2023), A. malaccensis'in antioksidan potansiyelini uçucu yağını kullanarak belirlemiştir233. A. malaccensis uçucu yağı, DPPH serbest radikal temizleme deneyi kullanılarak $40.14\pm0.0192~\mu L/mL$ $IC_{50}$ değeri bildirmiştir234. Agarwood uçucu yağının bir ABTS temizleme deneyi, $76.95\pm0.0090~\mu L/mL$ $IC_{50}$ değeri bildirirken, metal şelatlama deneyi için $IC_{50}$ değeri $26.96\pm0.0244~\mu L/mL$ olarak bildirilmiştir235. Bu bulgular, A. malaccensis agarwood'dan ekstrakte edilen uçucu yağın antioksidan potansiyelini daha da vurgulamıştır.
Agarwood'un antioksidan potansiyeline ilişkin en son çalışmada, bir A. sinensis yaprağının metanolik ekstraktı, su ile başlayıp ardından etanol konsantrasyonunu artırarak farklı elüsyon çözücüleri kullanılarak kromatografik izolasyona tabi tutulmuştur237. Daha sonra, elüsyonlar ABTS ve FRAP radikal temizleme deneyleri kullanılarak antioksidan potansiyelleri açısından test edilmiştir238. Sonuç olarak, en yüksek antioksidan potansiyel, ABTS ve FRAP deneyleri için sırasıyla $366.0~ug/mL$ ve $833.0~ug/mL$ $EC_{50}$ değerleri ile %30 etanol elüsyonundan belirlenmiştir239. Ham toplam ekstraktlar, ABTS ve FRAP deneyleri için sırasıyla $542.0~ug/mL$ ve $899.0~ug/mL$ $EC_{50}$ değerleri bildirmiştir240. Tandem kütle spektrometrisi kullanılarak yapılan daha fazla analiz, %30 etanol elüsyon fraksiyonunun antioksidan moleküller, özellikle mangiferin açısından yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır241. Bu bulgular, mangiferinin agarwood yaprak ekstraktlarının antioksidan özelliklerindeki ana biyoaktif bileşik olduğunu daha da desteklemektedir.
Özellikle A. malaccensis, A. sinensis ve G. versteegii yapraklarının etanol ve aseton ekstraksiyonlarından güçlü antioksidan aktivite bildirilmiştir243. Mangiferin, antioksidan potansiyeli için ana aktif bileşik olarak bulunmuştur244. Yapay agarwood'un antioksidan potansiyeli, doğal agarwood seviyesine yaklaşmaktadır245. Sonuç olarak, incelenen bu çalışmalar, agarwood'un farklı kısımları, bileşikleri ve türleri kullanılarak önemli antioksidan kapasiteler göstermiştir.
4.2. Agarwood'un In Vivo Anti-Diyabetik Bulguları
Çeşitli in vivo çalışmalar, agarwood ve agarwood üreten bitkilerin anti-diyabetik potansiyelini araştırmıştır247. Bu araştırma, saf ekstraktların yanı sıra farklı bitki ürünleriyle sinerjistik etkilerin potansiyelini de araştırmıştır248. Şekil 3, agarwood'un birden fazla yolu içeren in vivo anti-diyabetik mekanizmasına genel bir bakış özetlemektedir.
İlk olarak, Pranakhon ve ark. (2011), streptozotosin ile indüklenmiş diyabetik sıçanlar kullanarak A. sinensis yaprak ekstraktlarının hipoglisemik etkisini göstermiştir250. Hiperglisemi, vücut ağırlığının $45~mg/kg$'ı STZ'nin intraperitoneal enjeksiyonu ile indüklenmiştir251. Yedi gün sonra, bir hafta boyunca günlük olarak $4~U/kg/gün$ insülinin deri altı enjeksiyonları veya $1~g/kg$ vücut ağırlığı/gün $0.15~g/mL$ A. sinensis yaprak ekstraktlarının oral yolla uygulanması ile tedavi verilmiştir252. Metanol ve su ekstraktı sıçanlarında sırasıyla %54 ve %40 oranında azalmış açlık kan glikozu bildirilmiştir253. İnsülin kontrol grubu %73 açlık kan glikozu azalması bildirmiştir254. Daha fazla analiz, metanol ve su ekstraktlarının, sıçan adipositleri tarafından glikoz alımını %172 ve %176 oranında artırdığını, bunun da 1.5 nM insülin tedavisinin etkisine benzer olduğunu göstermiştir255. Bu sonuçlar, agarwood yapraklarının, adipositler tarafından kandan glikoz alımını artırarak diyabetik sıçanlarda hipoglisemik bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir.
2015 yılında, Pranakhon ve ark. A. sinensis yaprak ekstraktlarının hipoglisemik etkilerini daha fazla analiz etmeye devam etmiştir257. Kromatografik izolasyon, iriflophenone 3-C-$\beta$-glukozitin A. sinensis yaprak ekstraktlarından izole edilen ana bileşik olduğunu ortaya çıkarmıştır258. Fare modellerinde diyabeti indüklemek için streptozotosin kullanılmıştır259. Diyabetik fare modelleri daha sonra $1~g/kg$ A. sinensis ekstraktları veya $0.47~g/kg$ iriflophenone 3-C-$\beta$-glukozitin günlük oral uygulamasını almıştır260. Tedavi 3 hafta devam etmiştir261. İriflophenone 3-C-$\beta$-glukozit, glikoz seviyesini %46.4 oranında düşürürken, ham A. sinensis yaprak ekstraktları glikoz seviyesini %40.3 oranında düşürmüştür262. Sıçan adipositleri kullanılarak yapılan glikoz analizi de, iriflophenone 3-C-$\beta$-glukozitin glikoz alımını %153, ham A. sinensis yaprak ekstraktlarının ise glikoz alımını %152 oranında artırdığını göstermiştir263. Bu bulgular, iriflophenone 3-C-$\beta$-glukozitin A. sinensis yapraklarının hipoglisemik etkisine katkıda bulunan aktif bileşik olduğunu düşündürmektedir.
2011 yılında yapılan bir çalışma, genetik olarak diyabetik db/db fare modelleri kullanılarak A. sinensis yapraklarının mekanizmalarını ve hipoglisemik etkilerini daha fazla araştırmıştır265. Fareler, düşük doz grubunda $300~mg/kg$ veya yüksek doz grubunda $600~mg/kg$ A. sinensis ekstraktlarının oral uygulamasını almıştır266. 1 aylık tedaviden sonra, yüksek doz grubu açlık kan glikozu ve HbA1c seviyelerinde anlamlı bir azalma kaydetmiştir267. Western blot analizi, yüksek doz ve rosiglitazon kontrol gruplarının, negatif kontrol gruplarına kıyasla fosforillenmiş AMPK'nın toplam AMPK'ya oranının daha yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır268. Bu bulgu, A. sinensis yaprak ekstraktlarının hipoglisemik özelliğinin AMPK'nın aktivasyonundan kaynaklanma olasılığını işaret etmektedir269. Çalışma ayrıca, ekstraktların insülin duyarlılığını artırarak fareleri şeker yükselmelerinden koruduğunu ortaya koyan bir oral glikoz tolerans testi (OGTT) de yürütmüştür270. Kilo analizi de, ekstraktların, geleneksel ilaç tipi tiazolidinedionların neden olduğu yan etkilerin aksine, kilo alımına neden olmadığını göstermiştir271. Bu bulgular, A. sinensis yaprak ekstraktlarının hipoglisemik özelliklerinin potansiyellerini ve mekanizmalarını daha da vurgulamıştır.
İki çalışma, A. lignum'un yeşil çay ile fermente edilmesinin diyabete karşı sinerjistik terapötik etkisini araştırmak için yürütülmüştür273. Yüksek yağla beslenmiş fareler ve genetik olarak tip 2 diyabetik db/db fareler diyabetik hayvan modelleri olarak kullanılmıştır274. A. lignum, bir agarwood bitkisi olan A. agallocha'nın gövdesi olarak tanımlanmıştır275. Agarwood ile fermente edilmiş yeşil çayın üretim süreci, kurutulmuş yeşil yapraklar ve A. lignum tozunun 49:1 oranında karıştırılmasıyla başlatılmıştır276. Karışımlar daha sonra birkaç fermantasyon adımına tabi tutulmuştur277. Her iki çalışmada da, farelere $400~mg/kg$'a kadar agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay oral yolla uygulanmıştır278. Bulgular, hem yüksek yağla beslenmiş farelerde hem de db/db farelerde, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay grubunda geleneksel yeşil çay grubuna göre anlamlı derecede daha güçlü hipoglisemik etkiler olduğunu bildirmiştir279. Histopatolojik çalışmalar, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay tedavisinin, insülin üreten pankreas hücreleri ve glukagon üreten hücrelerin oranını normalleştirerek pankreas adacık hücrelerinin hipertrofisini veya hiperplazisini azalttığını bildirmiştir280. Daha fazla analiz, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çayın, glikoz metabolizması ile ilgili karaciğer enzimleri olan glukokinaz, glikoz-6-fosfataz ve fosfoenolpirüvat karboksikinaz gibi anahtar enzimlerin seviyeleri üzerindeki yüksek fruktozlu, yüksek yağlı diyetlerin etkisini önemli ölçüde azalttığını bildirmiştir, bu da hipoglisemik etkilerin mekanizmasını açıklayabilir281. Bunun dışında, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay, obez ve diyabetik farelerde lipit ve kilo artışını da azaltmıştır282. Agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay grupları, lipit profillerinde, serum leptininde ve dışkı lipit içeriğinde belirgin bir azalma ve yağ birikiminde azalma bildirmiştir283. Daha fazla analiz, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çayın, farelerde pankreas sindirim enzimleri seviyelerini azalttığını ve pankreas zimojen granüllerinin sayısını azalttığını da göstermiştir284. Yazarlar, ürünün pankreas lipit sindirici enzimlerinin salınımını ve aktivitesini inhibe etme yeteneğinin anti-dislipidemi etkilerini açıklayan mekanizma olabileceğini varsaymışlardır285. Histopatolojik analiz, böbrek ve karaciğer serum profilleri ile birlikte, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çayın diyabetik hepatopati ve nefropatiye karşı daha güçlü hepatoprotektif ve nefoprotektif etkilere sahip olduğunu göstermiştir286. Her iki çalışma da, agarwood ile fermente edilmiş yeşil çay gruplarında daha güçlü anti-radikal ve antioksidan potansiyel bildirmiştir287. Bu bulgular, agarwood ve yeşil çayın hipoglisemik, anti-obezite, anti-dislipidemi, böbrek koruyucu, karaciğer koruyucu ve antioksidan etkileri nedeniyle diyabete karşı sinerjistik etkisini özetlemektedir288.
Başka bir çalışma, A. crassna yaprak ekstraktlarının hipoglisemik etkisini göstermek için streptozotosin-nikotinamid ile indüklenmiş tip 2 diyabetik fareler kullanmıştır289. Fare modelleri, $150~mg/kg$ streptozotosin ve $120~mg/kg$ nikotinamid ile indüklenmiştir290. $1000~mg/kg~A$. crassna ile 1 aylık intragastrik müdahaleden sonra, kan glikoz seviyeleri %86 oranında azalmıştır291. Böylece, bu çalışma, A. crassna yaprak ekstraktlarının diyabetik fare modellerinde hipoglisemik potansiyelini göstermiştir292.
Agarwood'un anti-diyabetik potansiyeline ilişkin en son in vivo çalışma, yüksek fruktozlu, yüksek yağlı diyetle beslenen sıçanlar kullanılarak Portulaca oleracea ve A. malaccensis yaprak ekstraktlarının sinerjistik anti-diyabetik etkisini araştırmıştır293. Sıçanlar, insülin direncini indüklemek için 70 gün boyunca %60 fruktoz ve yağ kalorisi içeren bir diyetle beslenmiştir294. Tedavi grubu, $400~mg/kg/gün$ P. oleracea veya $200~mg/kg/gün$ A. malaccensis veya her ikisinin oral uygulamasını almıştır295. Tedavi 1 ay devam etmiştir296. Tedavi grupları, azalmış kilo artışı, kan glikoz seviyelerinde azalma ve lipid peroksidasyon belirteçleri göstermiştir297. Tedavi ayrıca lipid, renal ve karaciğer profillerinde de iyileşme bildirmiştir298. Ancak, P. oleracea ve A. malaccensis kombinasyonundan sinerjistik etki bildirilmemiştir299.
Bu çalışmalardan elde edilen bulgular, A. sinensis, A. crassna ve A. malaccensis dahil olmak üzere çeşitli Aquilaria ekstraktlarının yanı sıra A. lignum olarak da adlandırılan A. agallocha'nın kabuğunun anti-diyabetik potansiyelini aydınlatmıştır300. Bu çalışmaların sonuçları göz önüne alındığında, $200-1000~mg/kg$ agarwood doz aralığının, fare modellerinde anlamlı hipoglisemik etkiler elde etmek ve insülin duyarlılığını iyileştirmek için etkili olduğu görülmektedir301. Gelecekteki araştırmacılar, başlangıç etkilerini ve güvenliğini değerlendirmek için $200~mg/kg$'lık düşük bir dozla başlayabilir, olası yan etkiler olmaksızın daha fazla fayda elde edilip edilemeyeceğini belirlemek için $400~mg/kg$'lık orta bir doz ve $1000~mg/kg$'lık yüksek bir doz kullanabilir302. Bu doz aralığı, çalışmalarda görüldüğü gibi, etkinlik ve güvenliği dengeler ve agarwood'un diyabet fare modellerindeki terapötik potansiyelinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır303. Agarwood ve agarwood üreten bitkilerin anti-diyabetik etkileri, kan glikoz seviyelerini düşürerek, insülin duyarlılığını iyileştirerek ve antioksidan faydalar sağlayarak in vivo çalışmalarda gösterilmiştir304. Bu nedenle, gelecekteki araştırmalar, bu ürünlerin etkinliğini doğrulamak için klinik çalışmalara odaklanmalıdır305.
5. Çalışmanın Sınırlamaları
Bu inceleme makalesinin belirli sınırlamaları vardır306. Bazı bilgiler orijinal makalelerden tam olarak geri alınamamıştır307. Ekstraksiyonda etanol veya metanol gibi çeşitli maddelerin, uçucu yağların ve emülsiyonların kullanılması, kesin sonuçlar çıkarmayı zorlaştırmaktadır308. Ek olarak, farklı çalışmalar agarwood ağacının meyve kabuğu, gövde kabuğu veya yaprakları gibi çeşitli kısımlarını kullanmıştır, bu da diyabetle ilişkili enzime karşı etkinliğinin değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır309. Agarwood belirli bölgelere özgü olduğu için, incelenen türler ülkeye göre değişebilir, bu da doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır310. Ayrıca, seçilen çalışmaların sınırlı sayısı, agarwood'un etkinliğini tam olarak belirleme yeteneğini kısıtlamaktadır311.
6. Gelecek Araştırmalar
Mevcut inceleme, agarwood'un anti-diyabetik bir ajan olarak potansiyelini sunmaktadır312. Teknolojideki ilerleme ile, agarwood'un aktif bileşiğini tanımlamamız mümkün hale gelmektedir313. Agarwood'un izolasyonunun ve biyoaktif karakterizasyonunun iyileştirilmesi, insülin duyarlılığı, glikoz alımı ve lipit metabolizması dahil olmak üzere anti-diyabetik etki mekanizmalarının daha iyi anlaşılması için esastır314. Biyoaktif bileşikten, araştırmacılar agarwood ekstraktlarını içeren fonksiyonel gıda ürünleri geliştirmeyi, lezzet ve biyo yararlanım üzerine odaklanarak keşfedebilirler315. Agarwood ile aşılanmış gıdaların anti-diyabetik özelliklerini daha fazla incelemek için bu fonksiyonel gıdaların besin profili analiz edilebilir316. Ayrıca, sinerjistik etkilerini değerlendirmek için agarwood'u anti-diyabetik özellikleriyle bilinen diğer bitkisel ilaçlarla birleştirmenin anti-diyabetik özellikler üzerindeki etkilerini araştırmayı öneriyoruz317.
Bu inceleme, agarwood'un anti-diyabetik özelliklerini bir hayvan modeli kullanarak göstermiştir318. Gelecekteki araştırmalar, uzun süreli agarwood takviyesinin kan glikoz seviyeleri ve insülin duyarlılığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için uzun vadeli hayvan çalışmaları yürütebilir319. Agarwood'un nöropati, retinopati ve nefropati gibi diyabet komplikasyonları üzerindeki etkisi, diyabetik bir hayvan modeli kullanılarak daha fazla araştırılabilir320.
Klinik ortamlarda mekanizmalarını, etkinliğini ve güvenliğini aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır321. Kapsamımızdan, anti-diyabetik etkisini incelemek için agarwood kullanılarak herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır322. Gelecekte, araştırmacılar diyabetik hastalarda agarwood'un güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için küçük ölçekli bir pilot çalışma yürütebilirler323. Daha sonra, diyabetik hastalarda agarwood'un kan glikoz seviyelerini düşürmedeki etkinliğini standart glikoz düşürücü ajanlarla karşılaştırmak için randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) tasarlanabilir324. Genetik, diyet ve yaşam tarzı faktörlerinin agarwood'daki anti-diyabetik özelliklerin etkinliğini farklı popülasyonlarda nasıl etkilediğini incelemek ilginçtir325. Mevcut araştırma boşluklarını ele alarak, bütünsel yaklaşımları keşfederek ve fonksiyonel gıdalarda kullanımlarını göz önünde bulundurarak, gelecekteki araştırmalar, mevcut diyabet yönetimine tamamlayıcı olarak diyabet yönetimi stratejilerine önemli ölçüde katkıda bulunabilir326.
7. Sonuçlar
Agarwood üreten bitkiler, özellikle agarwood ve yaprak ekstraktları, diyabet için alternatif veya tamamlayıcı tedaviler olarak umut verici potansiyele sahiptir327. Ham ekstraktlar ve ayrıca polifenoller, feniletil kromon ve seskiterpenoidler gibi izole edilmiş biyoaktif bileşikler, önemli $\alpha$-glukozidaz, lipaz ve $\alpha$-amilaz inhibisyonu ve güçlü antioksidan kapasite göstermiştir328. Genel olarak, A. malaccensis, $\alpha$-glukozidaz ve $\alpha$-amilazı inhibe etme ve antioksidan aktiviteyi teşvik etme, ayrıca adiponektin üretimini teşvik etme konusunda büyük umut vaat etmekte, diyabet yönetimindeki potansiyel terapötik uygulamalarını vurgulamaktadır329. Tanımlanan ana biyoaktif bileşikler arasında feniletilkromon ve genkwanin ve mangiferin gibi polifenoller bulunmaktadır330. Agarwood bitkileri ile tedavi edilen diyabetik hayvan modelleri, anlamlı hipoglisemik, anti-obezite, anti-dislipidemi ve organ koruma etkileri göstermiştir331. Ancak, kapsamımızdan ve literatür taramamızdan, agarwood ile ilgili diyabet üzerine hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Her ne kadar bu bulgular, agarwood ve agarwood üreten bitkilerin diyabet yönetiminde değerli ajanlar olarak hareket edebileceğini öne sürse de, daha fazla klinik çalışma garanti edilmektedir.
Araştırma Yeri (Bağlı Olunan Kurum)
Bu makalenin yazarları, Malezya'da bulunan aşağıdaki kurumla bağlantılıdır:
- Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Research Centre (NMCRC)
- Institute for Medical Research (IMR)
- National Institutes of Health (NIH)
- Ministry of Health Malaysia (MOH)
👨🔬 Araştırma Sahipleri (Yazarlar)
Makalenin yazarları şunlardır:
- Mohammad Adi Mohammad Fadzil
- Norhashimah Abu Seman
- Aswir Abd Rashed (Sorumlu Yazar)
